The safety and performance of  Tiotropium in RESPIMAT®


Tiotropium 18 µg via HandiHaler® vs. Tiotropium 2,5 µg or 5 µg via RESPIMAT® a landmark global trial in more than 17,000 patients, primary safety outcome was time to death from any cause and efficacy outcome was the risk of the first COPD exacerbation.

Document ID: PC-ID-100297

01/04/2019

Author: Boehringer Ingelheim

TIOtropium Safety and Performance In RESPIMAT® (TIOSPIR™) a landmark global trial in more than 17,000 patients, was one of the largest chronic obstructive pulmonary disease (COPD) trials ever conducted.


Participants were recruited between May 2010 and April 2011 and were randomised to treatment in more than 1,200 investigator sites in 50 countries. The trial compared the safety and efficacy of the two available SPIRIVA® formulations - SPIRIVA® RESPIMAT® Soft Mist™Inhaler 2.5 μg (once a day, 2 puffs*) and SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg. A SPIRIVA® RESPIMAT® 1.25 µg dose (once a day, 2 puffs ) was also included for investigational purposes.
Over the 3-year duration of the trial, TIOSPIR™ demonstrated that SPIRIVA® RESPIMAT® 2.5 μg or 1.25 μg has similar safety outcomes and exacerbation efficacy to the well-established profile of SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg in COPD.1
From the extensive large-scale SPIRIVA® clinical trials with over 31 million patient-years of experience,  SPIRIVA® has proven to be an effective maintenance therapy for COPD patients2,3,4,5,6
  • In the UPLIFT® § trial SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg reduced the risk of exacerbations leading to hospitalisations by 14% and the risk of on-treatment mortality in COPD patients by 16% versus control (placebo)7
  • The POET-COPD® ** study results demonstrated that SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg was superior to the long-acting beta2-agonist salmeterol in reducing the risk of COPD exacerbations leading to hospitalisation by 28% (P<0.001) over the course of one year2
  • In a 1-year trial SPIRIVA® RESPIMAT® 2.5 μg (once a day, 2 puffs) reduced the risk of COPD exacerbations by 31% versus control (placebo) (P<0.0001)6
Certain meta-analyses of earlier SPIRIVA® RESPIMAT® data have shown a numerical imbalance in the number of deaths with SPIRIVA® RESPIMAT® 2.5 μg (once a day, 2 puffs) as compared to RESPIMAT® placebo (which was not statistically significant), particularly in patients with known cardiac disorders.8,9 To provide further evidence on the relative safety and efficacy of the two formulations of SPIRIVA®, Boehringer Ingelheim initiated the TIOSPIR™ trial. TIOSPIR™ was specifically designed to be of an adequate size and duration, to enable analysis of all-cause mortality and time to first COPD exacerbation in a large COPD patient population, with broad inclusion criteria, that closely reflects the real-world COPD patient population.10 In addition, the trial results enabled further analysis of specific sub-populations of patients such as those with prior cardiac disorders.
TIOSPIR™ was an event-driven trial that ran for three years. This large-scale, randomised, double-blind, double-dummy, parallel-group, trial was designed to continue until a pre-defined number of deaths was reached based on all-cause mortality rates observed in previous trials.
The three treatment arms were:
  • SPIRIVA® RESPIMAT® 2.5 μg (once a day, 2 puffs)
  • SPIRIVA® RESPIMAT® 1.25 μg (once a day, 2 puffs)
  • SPIRIVA® HandiHaler® 18 μg
The RESPIMAT® 1.25 μg (once a day, 2 puffs) arm was included because it is being investigated in clinical trials in a fixed-dose combination with a long-acting beta2-agonist.10 A placebo arm was not included because it would be impractical to maintain high levels of adherence and follow up without effective symptom-controlling therapy in such a large population.1
In order to closely reflect the real-world COPD patient population, a broad spectrum of COPD patients – all COPD disease assessment categories (GOLD†† groups A to D) – were included in TIOSPIR™. The trial enrolled participants aged ≥40 years with a clinical diagnosis of COPD, ≥10 pack-years’ smoking history, postbronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1)/forced vital capacity (FVC) ratio ≤0.70, and FEV1 ≤70% predicted. Participants with concomitant cardiac disease were included unless they had myocardial infarction within six months, were hospitalised for Class III/IV heart failure, or had unstable or life-threatening arrhythmia requiring new treatment within 12 months. All COPD medications except other inhaled anticholinergics were allowed.10
The primary safety outcome was time to death from any cause. The primary efficacy outcome was the risk of first COPD exacerbation. COPD exacerbations were defined as the risk ≥2 worsening respiratory symptoms (dyspnoea, cough, sputum, chest tightness, or wheezing) of ≥3 days’ duration requiring specified treatment changes. Mild exacerbations required new prescription of a maintenance bronchodilator only; moderate exacerbations, antibiotics, or systemic corticosteroids or both; and severe exacerbations required hospitalisation.1
Secondary outcome measures included:1
  • Number of COPD exacerbations
  • Time to first moderate or severe exacerbation
  • Time to and number of severe exacerbations
  • Time to first major adverse CV events
Results: Primary safety endpoint1
  • The hazard ratio for risk of death from any cause was 0.96, 95% CI (confidence interval), 0.84 to 1.09 for SPIRIVA® RESPIMAT® 5 µg vs SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg
  • The upper limit of the 95% CI, 1.09, was below the pre-specified non-inferioty margin, 1.25, indicating that the risk of death with SPIRIVA® RESPIMAT® was non-inferior to the risk of death with SPIRIVA® HandiHaler®
  • The lower limit of the 95% CI, 0.84, indicated a relative risk reduction in mortality of up to 16% with SPIRIVA® RESPIMAT®
Time to death: SPIRIVA® RESPIMAT® 5 µg vs SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg
Results: Primary efficacy endpoint1
  • The hazard ratio for risk of first exacerbation was 0.98, 95% CI 0.93 to 1.03 for SPIRIVA® RESPIMAT® 5 µg vs SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg, a difference that was not significant (P=0.42)
  • The proportion of patients with a COPD exacerbation was 47.9% for the RESPIMAT® 5-µg group and 48.9% for the HandiHaler® group
Time to first exacerbation
In the TIOSPIR™ trial, the incidence of adverse events was similar between treatment groups1
  • Serious adverse events were reported in 33% of participants. As expected, the highest rates of serious adverse events were lung disorders for all three treatment groups (17.8%, 16.8%, and 17.0%, for RESPIMAT®1.25 μg, 2.5 μg, and HandiHaler®, respectively)1
  • Overall incidence of major adverse CV events was 3.9%, 3.9%, and 3.6% in the RESPIMAT®1.25 μg, 2.5 μg, and HandiHaler®18 μg treatment groups, respectively1
Serious Adverse Events and Major Adverse Cardiovascular Events.*
  • In TIOSPIR™, time to first COPD exacerbation was comparable for both SPIRIVA® available formulations RESPIMAT® 2.5 μg (once a day, 2 puffs) and HandiHaler® 18 μg1
  • Building on the survival benefit of SPIRIVA® HandiHaler® 18 μg versus control in the milestone trial UPLIFT® ‡‡, the TIOSPIR™ trial showed a similar impact on survival between SPIRIVA® RESPIMAT® 2.5 μg (once a day, 2 puffs) and SPIRIVA® HandiHaler® 18 μg1,7
  • TIOSPIR™ reinforces the safety and efficacy of SPIRIVA® in COPD patients, with or without a history of cardiac arrhythmias1,6,7
1. Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. Tiotropium RESPIMAT® Inhaler and the Risk of Death in COPD: The TIOSPIR Trial. N Engl J Med 2013; 369(10) DOI: 10.1056/NEJMoa1303342.
2. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;364(12):1093-1103.
3. Anzueto A, Tashkin D, Menjoge S, et al. One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium. Pulm Pharmacol Ther 2005;18:75-81.
4. Celli B, ZuWallack R, Wang S, et al. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003;124:1743-1748.
5. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19(2):217-224.
6. Bateman E, Tashkin D, Siafakas N, et al. The one-year trial of tiotropium RESPIMAT® plus usual therapy in COPD patients. Respir Med 2010; 104: 1460-1472.
7. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. On behalf of the UPLIFT® (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-1554.
8. Jenkins C, Beasley R. Tiotropium RESPIMAT® increases the risk of mortality. Thorax 2013;68(1):1-5.
9. Dong YH, Lin HH, Shau WY, et al. Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomised controlled trials. Thorax 2013;68:48-56.
10. Wise RA, Anzueto A, Calverley P, et al. The Tiotropium Safety and Performance in RESPIMAT®Trial (TIOSPIR™), a large-scale, randomized,  controlled, parallel group trial – design and rationale. Respir Res. 2013;14(40):1-7.

*This is the marketed dose referred to in the NEJM TIOSPIR™ publication as tiotropium RESPIMAT® 5 μg
This is an investigational dose that is referred to in the NEJM TIOSPIR™ publication as tiotropium RESPIMAT® 2.5 μg
Combined figures for HandiHaler® and RESPIMAT®
§In UPLIFT®, a trial of nearly 6,000 patients, SPIRIVA® 18 μg via HandiHaler® reduced risk of on-treatment mortality versus control (placebo). While SPIRIVA® 18 μg via HandiHaler® did not alter the rate of decline in lung function, a coprimary study endpoint in the UPLIFT® study, it sustained greater improvements in lung function versus control (placebo)
**The POET-COPD trial was a 1-year, randomised, double-blind, double-dummy, parallel-group trial with a primary endpoint of time to first exacerbation, comparing once-daily SPIRIVA® 18 μg via HandiHaler® with twice-daily salmeterol 50 μg via HFA-pMDI 
††The GOLD report (international guidelines developed by the Global Initiative for Obstructive Lung Disease) classifies COPD patients into groups A-D, based on a combination of spirometry results, severity of symptoms, and risk of exacerbations 
‡‡While SPIRIVA® 18 μg via HandiHaler® did not alter the rate of decline in lung function, a coprimary study endpoint in the UPLIFT® study, it sustained greater improvements in lung function versus control (placebo)
MPR-ID-100010
Production date: Apr 2019

Apakah itu SPIRIVA® RESPIMAT®?

SPIRIVA® RESPIMAT® mengandung zat aktif tiotropium, merupakan bronkodilator kerja panjang golongan Long Acting Muscarinic Antagonist (LAMA) yang diindikasikan sebagai pengobatan pemeliharaan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) termasuk bronkitis kronik dan emfisema, yang berkaitan dengan dsypnea dan untuk pencegahan eksaserbasi. SPIRIVA® RESPIMAT® juga diindikasikan untuk pasien asma untuk memperbaiki FEV1 sebagai tambahan terapi pemeliharaan pada pasien dewasa dengan asma berat yang tetap bergejala yang telah menggunakan inhalasi kortikosteroid, dalam hal ini flutikason.1

Dosis pemberiannya adalah dua semprot sekali sehari, tiap semprot mengandung 2,5 mcg tiotropium yang diberikan dengan alat RESPIMAT®.

Bahan kandungan lainnya adalah: benzalkonium klorida, disodium edetat, air purifikasi dan asam hidroklorida untuk penyesuai pH.

SPIRIVA® RESPIMAT® terdiri dari satu cartridge dengan cairan inhalasi dan satu RESPIMAT® inhaler. Cartridge harus dimasukkan kedalam inhaler sebelum pertama kali digunakan.

Dalam 1 paket SPIRIVA® RESPIMAT® menyediakan 60 semprot (30 dosis obat)
 

Peringatan dan tindakan pencegahan

Ketika menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT®, hati-hati untuk tidak membiarkan semprotannya masuk ke mata. Hal ini dapat mengakibatkan sakit mata atau ketidaknyamanan, penglihatan kabur, melihat lingkaran cahaya di sekitar lampu atau gambar berwarna yang berhubungan dengan mata merah (yaitu glaukoma sudut sempit). Gejala mata bisa disertai dengan sakit kepala, mual atau muntah. Cuci mata dengan air hangat, berhenti menggunakan tiotropium bromida dan segera berkonsultasi dengan Dokter untuk saran lebih lanjut.

Jika pernapasan pasien Anda telah memburuk atau mengalami ruam, bengkak atau gatal secara langsung setelah menggunakan inhaler, hentikan penggunaannya dan segera beritahu Dokter.

Mulut kering yang telah diamati dengan pengobatan anti-kolinergik mungkin dalam jangka panjang dapat berkaitan dengan karies gigi. Oleh karena itu, harap ingat untuk memperhatikan kebersihan mulut.

SPIRIVA® RESPIMAT® diindikasikan untuk pengobatan pemeliharaan penyakit kronik obstruktif paru atau asma. Jangan menggunakan obat ini untuk mengobati serangan tiba-tiba sesak napas atau mengi. Dokter harus memberikan pasien inhaler lain ("pengobatan penyelamatan") untuk ini.

Untuk pasien asma, SPIRIVA® RESPIMAT® harus ditambahkan pada kortikosteroid inhalasi dan long-acting β2-agonists (LABA).

Jika pasien Anda telah menderita infark miokard selama 6 bulan terakhir atau jantung berdetak tidak teratur yang tidak stabil atau mengancam jiwa atau gagal jantung berat dalam satu tahun terakhir, harap menginformasikan kepada Dokter. Hal ini penting untuk memutuskan apakah SPIRIVA® RESPIMAT® adalah obat yang tepat untuk pasien.

Jangan menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT® lebih sering dari sekali sehari.

Pada pasien yang memiliki fibrosis kistik, pemberian SPIRIVA® RESPIMAT® dapat membuat gejala fibrosis kistik pasien memburuk.

Anak dan remaja

SPIRIVA® RESPIMAT® tidak dianjurkan untuk diberikan kepada anak atau remaja usia dibawah 18 tahun.

Interaksi SPIRIVA® RESPIMAT® dengan obat lain

Pastikan pasien Anda menginformasikan obat-obatan lainnya yang saat ini atau akhir-akhir ini digunakan, termasuk obat-obatan yang diperoleh tanpa resep dari Dokter dan obat-obatan antikolinergik seperti ipratropium, oxitropium.

Tidak ada interaksi efek samping yang telah dilaporkan ketika SPIRIVA® RESPIMAT® telah digunakan bersamaan dengan produk lain untuk mengobati PPOK seperti inhaler pereda (misalnya salbutamol), methylxanthines (misalnya teofilin), antihistamin, mukolitik (misalnya ambroxol), pengubah leukotrien (misalnya montelukast), chromones, pengobatan anti-IgE (misalnya omalizumab) dan / atau inhalasi atau oral steroid (misalnya budesonide, prednisolon).

Kehamilan

Data terbatas untuk penggunaan SPIRIVA® RESPIMAT® pada wanita hamil. Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung sehubungan dengan toksisitas reproduksi pada dosis yang relevan secara klinis.

Sebagai tindakan pencegahan, lebih baik untuk menghindari penggunaan SPIRIVA® RESPIMAT® selama kehamilan.

Laktasi

Data klinis dari wanita menyusui yang menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT® tidak tersedia. Berdasarkan studi tikus menyusui, sejumlah kecil tiotropium diekskresikan ke dalam ASI.

Oleh karena itu, SPIRIVA® RESPIMAT® tidak boleh digunakan pada wanita hamil atau menyusui kecuali manfaat yang diharapkan melebihi risiko yang mungkin terjadi pada anak yang belum lahir atau bayi.

Kesuburan

Data klinis tentang kesuburan tidak tersedia untuk tiotropium. Sebuah studi non-klinis yang dilakukan dengan tiotropium tidak menunjukkan indikasi efek buruk pada kesuburan.

Mengendarai dan mengoperasikan mesin

Tidak ada studi yang dilakukan mengenai efek terhadap kemampuan untuk mengendarai dan mengoperasikan mesin. Bila anda merasa pusing atau penglihatan kabur maka kemampuan mengendarai atau mengoperasikan mesin telah terganggu.

Bagaimana cara menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT®?

SPIRIVA® RESPIMAT® hanya digunakan dengan cara inhalasi saja. SPIRIVA® RESPIMAT® efektif untuk 24 jam oleh karena itu pasien hanya perlu menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT® SEKALI SEHARI, bila memungkinkan gunakanlah pada waktu yang sama setiap harinya. Setiap kali menggunakannya, lakukan DUA SEMPROT.

PPOK dan asma adalah penyakit jangka panjang oleh sebab itu gunakan SPIRIVA® RESPIMAT® setiap hari dan tidak hanya ketika anda mengalami masalah pernapasan. Jangan menggunakan lebih dari dosis yang disarankan.

SPIRIVA® RESPIMAT® tidak dianjurkan untuk digunakan oleh anak dan remaja usia di bawah 18 tahun karena kurangnya data keamanan dan efikasi.

Pastikan pasien Anda mengetahui bagaimana menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT® inhaler dengan tepat. Anda dapat melihat video instruksi cara menggunakan RESPIMAT® yang tersedia di bagian RESPIMAT® untuk mengetahui lebih lanjut.

Bila pasien Anda menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT® melebihi dari seharusnya

Jika pasien Anda menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT® lebih dari 2 semprot dalam 1 hari, kemungkinan pasien akan memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami efek samping seperti mulut kering, konstipasi, susah buang air kecil, denyut jantung lebih cepat atau penglihatan kabur.

Bila pasien Anda lupa menggunakan SPIRIVA® RESPIMAT®

Bila pasien lupa menghisap satu dosis per hari (dua semprot setiap hari), jangan khawatir. Gunakanlah segera setelah pasien ingat, tetapi jangan menggandakan dosis pada saat yang sama atau pada hari yang sama. Gunakan dosis berikutnya seperti biasa.

Bila pasien Anda menghentikan penggunaan SPIRIVA® RESPIMAT®

Bila pasien Anda menghentikan penggunaan SPIRIVA® RESPIMAT® maka tanda dan gejala PPOK dapat menjadi lebih berat.

Apa sajakah efek samping dari SPIRIVA® RESPIMAT®?

Sebagaimana semua obat lainnya, obat ini dapat menyebabkan efek samping meskipun tidak setiap orang mengalaminya.

Reaksi alergi segera seperti ruam, urtikaria, bengkak pada mulut dan wajah atau tiba-tiba sulit bernapas (edema angioneurotik) atau reaksi hipersensitivitas lainnya (seperti pengurangan tekanan darah secara tiba-tiba atau pusing) dapat terjadi sendiri atau sebagai bagian dari reaksi alergi parah (reaksi anafilaksis) setelah penggunaan SPIRIVA® RESPIMAT®.

Disamping itu, seperti dengan obat-obatan inhalasi lainnya, beberapa pasien dapat mengalami rasa berat di dada yang tidak diduga, batuk, mengi atau sesak napas yang terjadi segera setelah inhalasi (bronkospasme).
 
Referensi:

1. Informasi Produk Lokal SPIRIVA® RESPIMAT® 2019